Un ataque a una mina de esmeraldas en Colombia. Una pandilla de malhechores dirigidos por Alicia, una luchadora, roban la enorme esmeralda Cruz del Sur. Han sido contratados por el misterioso Gran Desconocido, que piensa vender la gema al doctor Igor. Alicia es obligada por el Gran Desconocido a trabajar para él porque él tiene secuestrado a su padre
Cuando el Santo venció al Estrangulador, uno de sus más fuertes enemigos, no pensó verlo jamás, pero gracias a Tor regresa de la muerte para vengarse del Santo.
Un científico diabólico experimenta con transplantes de cerebro usando a chicas inocentes que han sido raptadas en Santo Y Blue Demon contra el Doctor Frankestein. El Doctor Frankestein no parará hasta darle nueva vida al cadáver de su esposa, aunque les cueste la vida a otros. El Santo y Blue Demon investigan la muerte de Alicia y en sus manos está el desenlace que incluye destruir el laboratorio y terminar con el monstruo Golem.
Gilberto Martínez Solares reúne a los dos enmascarados para enfrentar a los monstruos más temidos: el Hombre Lobo, la Momia, el Cíclope, el Monstruo de la Laguna Negra, zombies, vampiros y a Frankenstein (llamado en el filme Franquenstain).